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Investigadores del Grupo de Oncología Experimental del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderados por el doctor Mariano Barbacid, han logrado eliminar en un modelo experimental de ratones el adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP), una de las formas más agresivas de tumor y de las que más resistencia presenta a los tratamientos actuales.

Y es que, la curación de este cáncer de páncreas se limita prácticamente a aquellos casos en los que el tumor está localizado y puede ser eliminado quirúrgicamente, lo que representa menos del 10 por ciento de los pacientes. Además, y a pesar de los importantes avances que se están produciendo en el campo de la medicina personalizada y la inmunoterapia, este tumor sigue teniendo un mal pronóstico.


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En España según el Observatorio del Cáncer de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), una de las organizaciones que ha financiado el proyecto liderado por Barbacid, se registran unos 8.000 casos anuales, lo que representa el 2,2 por ciento de los tumores masculinos (2.129 casos) y el 2,7 por ciento de los que afectan a las mujeres (1.750).

La incidencia se puede considerar media (tasa ajustada mundial en 2002: 6,6 nuevos casos/100.000 habitantes/año en hombres y 3,9 en mujeres), si bien en los años 50 se produjo un ascenso muy importante, el cual continúa en la actualidad con cifras que desvelan los altos índices de mortalidad de esta enfermedad.


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Sin embargo, y pese a estos datos, el jefe del servicio de Oncología del Hospital Ramón y Cajal de Madrid y director del Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), Alfredo Carrato, ha lamentado que sólo el dos por ciento de la investigación se destine al cáncer de páncreas, algo que considera «desproporcionado», más aún si se tiene en cuenta que el 95 por ciento de los pacientes fallece.

Además, y aunque el cáncer de páncreas representa el 2,2 por ciento de todos los nuevos casos de cáncer, es ya la tercera causa de muerte, solo por detrás del cáncer de pulmón y de colon, superando a la mortalidad del
cáncer de mama. De hecho, se prevé que en 2030 el ADP se convierta en la segunda causa de muerte por encima del cáncer de colon.


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«Estamos ante un tumor que causa más muertes en Europa, y es hasta cuatro veces más frecuentes que el cáncer de mama, por lo que estamos ante una urgencia sanitaria de primer orden en la que es necesario invertir en su investigación para ganar terreno a la enfermedad», ha dicho el doctor Carrato.

Ahora bien, aunque las tasas de incidencia y mortalidad son muy elevadas, el conocimiento acerca del ADP ha aumentado «exponencialmente» en los últimos años, tanto a nivel celular como molecular. De hecho, se sabe que en el 95 por ciento de los casos la mutación iniciadora tiene lugar en el oncogén KRAS, cuyas rutas de señalización se conocen pero que se ha visto que «no es farmacológicamente abordable», por lo que se desconoce cómo inhibirlo.


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Ante este escenario, los investigadores han desarrollado durante los últimos cinco años una nueva generación de modelos de ratón genéticamente modificados con el fin de evaluar el potencial terapéutico de dos dianas implicadas en la señalización de las oncoproteínas KRAS: el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) y la quinasa c-RAF.

Tras fallar a la hora de eliminar de forma aislada EGFR y c-RAF, los expertos decidieron analizar si estas dianas podían inducir un efecto terapéutico si las eliminaban a la vez, comprobando así por primera vez que en la mitad de los ratones los tumores ADP de alto grado no sólo no dejaron de crecer, como suele suceder en la mayoría de los modelos experimentales, sino que en unas semanas desaparecieron completamente.


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Además, los científicos observaron que la eliminación de EGFR y de c-RAF sólo produjo una toxicidad menor ya observada en pacientes tratados con inhibidores del EGFR, como gefitinib o afatinib, y que consiste en una dermatitis «fácilmente controlable». Por esta razón, probaron esta terapia en ratones inmunodeficientes con diez modelos de cáncer de páncreas obtenidos en pacientes, comprobando así que nueve de estos tumores dejaron de proliferar en ausencia de ambas dianas, lo que supone un paso previo «esencial» para el desarrollo de futuros ensayos clínicos.

HASTA DENTRO DE 5-10 AÑOS NO SE PODRÁ APLICAR EN LA CLÍNICA

Sin embargo, y pese a estos descubrimientos, Barbacid ha avisado de que los pacientes que actualmente padecen este tumor no se van a poder beneficiar de este avance, ya que queda, como mínimo, unos cinco o diez años para que se puedan aplicar en la práctica clínica, dado que no existen inhibidores capaces de bloquear la actividad de c-RAF en este tipo de cáncer y, si existiesen, serían inaceptablemente tóxicos.


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Ahora bien, el investigador ha informado de que se está analizando la aplicación de una nueva tecnología denominada ‘Química de Degradación’ (‘Degron Chemistry’) que podría permitir plantearse la posibilidad de conseguir por inhibición de EGFR y degradación de c-RAF resultados análogos en la investigación clínica a los experimentales obtenidos con la eliminación génica de EGFR y c-RAF.

Estos resultados, al igual que los publicados por el grupo de Barbacid hace un año en los que demostraban un importante efecto terapéutico al eliminar c-RAF de tumores de pulmón, se están teniendo en cuenta en industria farmacéutica para desarrollar fármacos selectivos que permitan eventualmente ser usados contra estos tipos de tumores.


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Finalmente, el investigador ha informado de que en los próximos años van a estudiar qué otras mutaciones se producen en los ratones que no responden a la nueva estrategia terapéutica. «Aunque estamos ante un descubrimiento importante, es importante dejar claro que en menos de cinco años, y siendo optimistas, no va a haber nada», ha zanjado.

Además de la AECC, el trabajo también ha recibido financiación del European Research Council, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Ligue Contre el Cancer, los institutos nacionales de salud de Estados Unidos, el Ministerio de Educación y Formación Profesional, la Fundación La Caixa y la Fundación AXA.

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